Parallel hierzu begann auch Sinatras Filmkarriere: Als Sänger debütierte er 1935 in Hollywood mit dem Musikfilm "Major Bowes Amateur of the Air" und es folgten im Verlauf der nächsten Jahre so flotte Komödien, wie "Ship Ahoi" (1942), "Anchors Aweight" neben Gene Kelly (1945, Urlaub in Hollywood) oder "On The Town"²⁾ (1949, Heute gehen wir bummeln), die alle zu Kassenschlagern gerieten.
Doch im Grunde war es nicht sein schauspielerische Talent, sondern die Musik, die ihn weiterbrachte. Schon bald füllte "Frankieboy", wie er von seinen Fans genannt wurde, riesige Konzertsäle. Dann kam Anfang der 1950er Jahre der Absturz und seine Karriere schien beendet. Wegen Problemen mit den Stimmbändern und etlicher Skandale – seine Affären und seine Verbindung zur Mafia füllten immer wieder die Boulevardblätter – wagte niemand mehr, ihn zu engagieren. 
Immer wieder wurde und wird Frank Sinatra nachgesagt, engere Verbindungen zu Mobstern, insbesondere der italo-amerikanischen Cosa Nostra, unterhalten zu haben, in deren Clubs er, wie zahlreiche seiner Berufskollegen auch, schon in den 1940er Jahren gesungen hatte. Bereits 1942 wurde behauptet, der Gangster Willie Moretti bzw. Sam Giancana habe Tommy Dorsey dazu gebracht, seinen Vertrag mit Sinatra aufzulösen. Laut Tochter Nancy Sinatra war es aber Jules Stein, Gründer der MCA, welcher Sinatra mit 75.000 US-Dollar aus dem Vertrag rauskaufte.³⁾

Die Scheidung von seiner Frau Nancy, die Affäre mit Lana Turner, die Ehe mit Ava Gardner und Alkohol- und Drogenprobleme belasteten sein Image. Neben zahlreichen Liebesaffären sagte man Frank Sinatra immer wieder Alkoholprobleme nach. Besonders mit seinen Freunden Sammy Davis jr., Dean Martin, Joey Bishop und Peter Lawford, mit denen er legendäre Auftritte im "The Sands" in Las Vegas hatte (später bezeichnet als "The Rat Pack", sie selbst verwendeten diese Bezeichnung nie und nannten ihre Shows "The Summit"), waren angeblich regelrechte Gelage keine Seltenheit. Sein Entertainerauftritt im eleganten Smoking mit dem Whiskyglas in der rechten Hand und dem Mikrofon in der Linken war dabei charakteristisch für ihn.³⁾ 
Doch schon 1953 feierte Sinatra mit einer kleine Nebenrolle in einer Verfilmung von James Jones' Roman über den japanischen Angriff auf Pearl Harbor in dem Kriegsdrama "Verdammt in alle Ewigkeit"²⁾ (From Here to Eternity) ein Comeback als Filmstar. Fred Zinnemann hatte ihm die tragische Rolle des kleinen, geschundenen G.I. Angelo Maggio angeboten und sie wurde sein Schicksal. Er erhielt zwar nur eine kleine Gage von 8.000 Dollar – ein Taschengeld im Vergleich zu den 150.000 Dollar pro Film, die er davor erhalten hatte –  seine Darstellung verschaffte ihm jedoch einen Nebenrollen-Oscar und leitete das bis dahin größte Comeback in der Geschichte des US-Showbusiness ein. Nun war Sinatra wieder wer, nicht mehr der Backfischstar früherer Jahre, der penibel auf seinen Ruf zu achten hatte, sondern ein anerkannter Schauspieler und Entertainer, dem die US-Amerikaner gelegentliche Affären und Alkoholgeschichten nicht mehr übel nahmen und der sich nun künstlerisch nach seinen Vorstellungen verwirklichen konnte.
Es war der endgültige Durchbruch und es folgten 1955 weitere Kassenhits wie der Musikfilm "The Tender Trap" (Die zarte Falle) von Charles Walters, das Musical "Guys and Dolls"²⁾ (Schwere Jungs und leichte Mädchen) von Joseph L. Mankiewicz neben Marlon Brando. Sinatra spielte mit seiner zweiten Filmkarriere nun aber auch weiter dramatische Rollen, so 1955 den drogenabhängigen Musiker Frankie Machine in Otto Premingers Rauschgift-Drama "The Man with the Golden Arm"²⁾ (Der Mann mit dem goldenen Arm⁴⁾) – für diese brillante Darstellung erhielt Sinatra eine Oscar-Nominierung. In dem während des spanischen Freiheitskampfes gegen Napoleon angesiedelten Abenteuer "The Pride and the Passion"⁴⁾ (Stolz und Leidenschaft zeigte sich Sinatra 1957 neben Cary Grant und Sophia Loren als sturer spanischer Revolutionär, ein Jahr später glänzte er eindrucksvoll in Vincente Minnellis düsterem Verlierer-Porträt "Some Came Running"²⁾ (Verdammt sind sie alle"⁴⁾) als gescheiterter Schriftsteller und Kriegsheimkehrer Dave Hirsh.

Aber auch in weniger tragischen Filmen war Sinatra überaus erfolgreich. 1956 agierte er als Partner von seinem früheren Idol Bing Crosby sowie neben Grace Kelly als unbekümmerter Reporter in Charles Walters' "High Society"²⁾ (Die oberen Zehntausend⁴⁾) und 1957 erhielt er die Titelrolle des Sängers Joey Evans in George Sidneys Musical-Verfilmung "Pal Joey"²⁾ (Pal Joey4³⁾) Die Filmkomödien wie "Ocean Eleven"²⁾ (1960, Frankie und seine Spießgesellen³⁾) oder "Robin And The Seven Hoods"²⁾ (1964, Sieben gegen Chicago) mit seinen "Rat Pack"-Gefährten Dean Martin, Sammy Davis Jr. und Peter Lawford wurden allesamt Kassenschlager, ebenso wie die heitere Geschichte "Marriage on the Rocks"²⁾ (1965, Dreimal nach Mexiko) mit Deborah Kerr und Dean Martin.
Sinatra drehte zahlreiche Filme von denen viele in die Filmgeschichte eingegangen sind. John Frankenheimers 1962 in Szene gesetzter Politthriller "The Manchurian Candidate"²⁾ (Botschafter der Angst), wo Sinatra einen Korea-Veteran spielt, gehört mittlerweile zu den unsterblichen Klassikern Hollywoods. 1965 wurde er von Mark Robson mit der Rolle des Colonel Joseph Ryan in dem Kriegsfilm "Van Ryan's Express"²⁾ (Colonel Van Ryan's Express) besetzt. Ende der 1960er Jahre agierte der Schauspieler Sinatra in verschiedenen Krimis, so unter anderem in "Tony Rome"²⁾ (1967, Der Schnüffler), "The Detective" (1968, Der Detektiv) und "Lady In Cement" (1968, Die Lady in Zement) von Regisseur Gordon Douglas. Die Leinwandauftritte wurden jedoch immer seltener und Streifen wie die Westernparodie "Dirty Dingus Magee"⁴⁾ (1970, Dirty Dingus, der scharfe Bandit) gehören nicht unbedingt zu den Kino-Highlights; 1980 zog sich der Entertainer dann fast vollständig vom Filmgeschäft zurück.

Sinatra konzentrierte sich nun auf seine TV-Arbeit und Welttourneen als Sänger, häufig mit seinen nicht minder erfolgreichen "Rat Pack"-Kollegen²⁾ Sammy Davis Jr.¹⁾ (1925 – 1990) und Dean Martin¹⁾ (1917 – 1995) – zusammen mit diesen gehörte er zu den bestbezahlten Entertainern der USA. Von seinen Fans und der Presse bewundert "The Voice" genannt, ersang er sich mit Dauerbrennern wie "My Way", "New York, New York", dem Titelsong zum gleichnamigen 1977 gedrehten Film, oder "Strangers In The Night" Weltruhm und wurde schon zu Lebzeiten eine Legende. "My Way" wurde zu seinem Markenzeichen und er spielte es am Ende eines jeden Konzerts.
Die Zahl seiner veröffentlichten Singles und Alben lässt sich nur schwer zählen und ist von kaum einem anderen Sänger – ausgenommen vielleicht Elvis Presley – erreicht worden. Hunderttausende seiner Platten sind verkauft worden, von denen mehrere den ersten Platz in den Listen der angesehenen nordamerikanischen Zeitschrift "Billboard" erreichten; Sinatra wird mit Recht "der" Entertainer des 20. Jahrhunderts genannt. Er war ein Mann, auf den alle denkbaren Superlativen der populären Musik Anwendung fanden. Im Laufe seiner 60-jährigen Karriere gelang es ihm, seinen unverkennbaren Stil zu bewahren und trotz gegenläufiger Trends immer an der Spitze des kommerziellen Erfolgs zu bleiben. So geriet er zu einem der wichtigsten Charaktere im amerikanischen und internationalen Musikgeschäft. 1971 gab "Frankie Boy" seine erste "unwiderrufliche" Abschiedsvorstellung, zahlreiche sollten folgen.
Mit über 1.800 Songaufnahmen, 60 Filmrollen, neun Grammys und einem Oscar sprengte dieser Mann alle Rekorde der Unterhaltungsbranche. Von 1955 bis 1995 war ein Sinatra-Song wöchentlich in den "Billboard"-Charts vertreten. Seine Auftritte als Entertainer wurden zum Treffpunkt der Prominenz aller Kategorien. Die Reichen und Mächtigen aus Politik, Wirtschaft und Unterwelt rechneten sich die Bekanntschaft mit "Frankie Boy" zur Ehre an, die schönsten Frauen sammelte er um sich, seine Affären wurden zur Legende und zu heißen Schlagzeilen. Mit seinen kassenträchtigen Filmen, TV-Auftritten, Schallplatten und Showtourneen häufte Sinatra ein Vermögen an, das er in Beteiligungen in Industrie, Immobilien, Spielcasinos und Rennbahnen investierte und ihn zu einem der reichsten Entertainer der Welt machte.

Frank Sinatra war vier Mal verheiratet; am 4. Februar 1939 hatte er seine Jugendliebe Nancy Barbato geheiratet; aus dieser Ehe, die 1951 geschieden wurde, stammen Tochter Nancy²⁾ (geb. 8. Juni 1940), die später selbst eine erfolgreiche Sängerin wurde, Sohn Franklin Wayne Emmanuel²⁾ (geb. 1944), der zwischen 1988 und 1995 Sinatras Orchesterleiter war, sowie Tochter Christina²⁾ (geb. 1948), die als Filmproduzentin tätig ist.
Nach seiner Scheidung folgte am 7. November 1951 die spektakuläre Hochzeit mit dem Filmstar Ava Gardner¹⁾ (1922 – 1990); die Ehe hielt nur wenige Jahre bis 1957. Nach einiger Zeit als Junggeselle heiratete Sinatra am 19. Juli 1966 mit 51 Jahren die 21-jährige Schauspielerin Mia Farrow¹⁾; die von vielen als "skandalös" bezeichnete Ehe zerbrach bereits nach zwei Jahren. Seit Mai 1976 bis zu seinem Tod war das Allroundgenie mit Barbara Marx⁵⁾ verheiratet, Witwe des legendären Komikers Zeppo Marx²⁾ (1901 – 1979), der zeitweise Mitglied der Komikertruppe "Marx-Brothers"¹⁾.
Aufsehen erregte seinerzeit Eva Bartok¹⁾ (1928 – 1998), die behauptete Sinatra sei der Vater ihrer Tochter Deana, die während der Ehe mit Curd Jürgens¹⁾ (1915 – 1982) geboren wurde. Sinatra hatte zwar eine die kurze Romanze mit der Schauspielerin, die auch zur Scheidung von Ava Gardner beigetragen haben soll, erkannte die Vaterschaft jedoch nie an.