Der nahtlose Übergang zur Charakterdarstellerin gelang ihr dann 1959 mit der Nebenrolle der Nachbarin Auguste Van Pels in dem von George Stevens in Szene gesetzten bewegenden Drama "Das Tagebuch der Anne Frank" (The diary of Anne Frank), für die sie ihren ersten "Oscar" erhielt. Bereits in Charles Laughtons düsterem Psychothriller "Die Nacht des Jägers"¹⁾ (The Night of the Hunter²⁾) hatte sie 1955 mit der Figur der getäuschten Witwe neben Robert Mitchum überzeugt. Von diesem Zeitpunkt an verkörperte sie bis weit in die 80er Jahre fast ausschließlich ordinäre Matronen oder dominante Mütter, wie 1962 in Stanley Kubricks "Lolita"¹⁾ als liederliche Mutter der Protagonistin, gespielt von Sue Lyon: Der degenerierte Intellektuelle Humbert (James Mason) heiratet die propere Witwe Charlotte Haze (Shelley Winters), hat aber mehr Augen für deren Tochter Lolita. Als die Mutter – nicht auf natürliche Weise – stirbt, glaubt Humbert gesiegt zu haben. Shelley Winters faszinierte in dieser Rolle wie auch 1969 als "Bloody Mama" in Roger Cormans gleichnamigem Gangsterfilm um die Mutter Ma Baker, die mit ihren vier Söhnen im Amerika der 1920er Jahre auf Raub und Mord ausgeht.

Die Mimin wird zu Recht als großartige Charakterdarstellerin des amerikanischen Kinos bezeichnet, auch in europäischen Produktionen übernahm sie vor allem in den 1960er und 1970er Jahren interessante Aufgaben. Es gab kaum etwas, was Shelley Winters in über 50 Bühnenstücken und mehr als 100 Kino- und TV-Filmen nicht gespielt hat. Man sah sie in Komödien und Western ebenso wie in anspruchsvollen Gesellschaftsdramen, sie verkörperte heiter-hintergründige Charaktere genau so überzeugend wie ernsthafte, tragische Rollen.
Shelley Winters war vier Mal verheiratet; von 1943 bis 1946 mit dem Verkäufer Mack Paul Mayer aus Chicago, im April 1952 ehelichte sie ihren Schauspielerkollegen Vittorio Gassman³⁾ (1922 – 2000), von dem sie sich nach zwei Jahren wieder scheiden ließ; aus der Verbindung stammt die gemeinsame Tochter Vittoria-Gina. Ihre Anfang Mai 1957 geschlossene dritte Ehe mit dem Schauspieler Anthony Franciosa¹⁾ (1928 – 2006) war ebenfalls nicht von langer Dauer und endete 1960 vor dem Scheidungsrichter.
 
Die zweifache Oscar-Preisträgerin Shelley Winters, die zu den wenigen noch lebenden Schauspielerinnen der Goldenen Ära Hollywoods gehörte, starb am 14. Januar 2006 im Alter von 85 Jahren an Herzversagen in einem Pflegeheim im kalifornischen Beverly Hills; bereits im Oktober 2005 hatte sie einen Herzanfall erlitten, von dem sie sich nicht mehr erholte. Noch Stunden vor ihrem Tod hatte sie ihrem langjährigen Lebensgefährten Gerry DeFord offiziell das Ja-Wort gegeben. Ihre Patentochter Sally Kirkland, eine ordinierte Priesterin, traute das Paar am Freitag, den 13. Januar 2006.