Nach ihren Erfolgen unter anderem in dem Krimi "Thirteen Women"¹⁾ (1932), dem Horrorstreifen "The Mask of Fu-Manchu"¹⁾ (1932, Die Maske des Fu-Manchu²⁾), der Komödie "The Prizefighter and the Lady"¹⁾ (1933, Der Boxer und die Lady²⁾) und dem Krimi "Manhattan Melodrama"¹⁾ (1934, Mord in Manhattan) neben Clark Gable und William Powell wurde sie ebenfalls 1934 von Regisseur W. S. Van Dyke in der nach einem Roman von Dashiell Hammett gedrehten Krimikomödie "The Thin Man"¹⁾ (Der dünne Mann²⁾)" in der Rolle der Nora Charles besetzt. Hier avancierte Myrna Loy an der Seite des smarten, aber dem Alkohol nicht abgeneigten Detektivs Nick Charles alias William Powell zum Star. In den Fortsetzungen "After the Thin Man"¹⁾ (1936, Nach dem dünnen Mann²⁾), "Return of the Thin Man"¹⁾ (1939, Noch ein dünner Mann), "Shadow of the Thin Man"¹⁾ (1941, Der Schatten des dünnen Mannes), "The Thin Man Goes Home"¹⁾ (1944, Der Dünne Mann kehrt heim) und "Song of the Thin Man"¹⁾ (1947, Das Lied vom dünnen Mann) spielte sie ebenfalls die weibliche Hauptrolle. Der Erfolg von Myrna Loy lässt sich nur mit dem von Claudette Colbert in Frank Capras "It Happened One Night" (1934, Es geschah in einer Nacht) vergleichen.
Der deutsche Filmhistoriker und -kritiker Enno Patalas schrieb unter anderem "Myrna Loy war bereits in zahlreichen Nebenrollen aufgetreten, ohne darin aufzufallen, ehe sie in "Der dünne Mann" zum ersten Mal den Typ der modernen, ebenso verlässlichen wie munteren Ehefrau zu spielen hatte, die sich gemeinsam mit ihrem Mann – dem phlegmatisch-gentlemanhaften William Powell – im Kampf gegen eine Gaunerbande bewährt."
Als ewige Ehefrau ging Myrna Loy in die Filmgeschichte ein und wurde als muntere Lebens- und Arbeitsgefährtin von William Powell3) (1892 – 1984) auch über die "Dünne Mann"-Filme hinaus ein Begriff. Wie Katherine Hepburn und Spencer Tracy galten Powell und Loy als Traumpaar, und als Powell 1940 nach seiner gescheiterten Ehe mit dem Hollywoodstar Carole Lombard³⁾ (1908 – 1942) erneut heiratete, nämlich Schauspielerkollegin Diana Lewis⁴⁾ (1919 – 1984), waren die Filmfans enttäuscht, glaubten sie doch, er habe Myrna schnöde verlassen.
 
An der Seite von William Powell sah man Myrna Loy beispielsweise auch in dem musikalischen Biopic um die Lebensgeschichte des legendären Theaterproduzenten Florenz Ziegfeld Jr.¹⁾ (1867 – 1932) "The Great Ziegfeld"¹⁾ (1936, Der große Ziegfeld)) von Robert Z. Leonard, weiterhin in der klassischen Screwball-Liebeskomödie "Libeled Lady"¹⁾ (1936, Lustige Sünder) von Jack Conway, in der turbulenten Komödie "Double Wedding"²⁾  (1937, Irren ist menschlich) von Richard Thorpe und in W. S. Van Dykes heiteren Geschichte "I Love You Again"²⁾  (1940, Liebling, du hast dich verändert). Myrna Loy war als Film-Ehefrau emanzipiert, aber doch grundsolide –  im Gegensatz zu Jean Harlow, die neben Spencer Tracy in "Libeled Lady" den Gegenpart zum Team Loy-Powell bildete.
Victor Flemings Fliegerromanze "Test Pilot"¹⁾ (1938, Der Testpilot) zeigte Myrna Loy an der Seite von Clark Gable und Spencer Tracy: Gable ist der fesche Abenteurer und Pilot, der bei der Notlandung eine attraktive Farmerstochter kennenlernt, in die er sich Knall auf Fall verliebt. Es kommt zur spontanen Hochzeit, doch die Wirklichkeit hat nicht den Glanz des großen Abenteuers, zumal der Pilot die Probleme seiner häufig allein gelassenen Frau nicht einsieht. Der feinfühlige Mechaniker des Luft-Helden hat da mehr Verständnis und als dieser ums Leben kommt, wird auch der Luftikus zur Einsicht kommen.⁵⁾ Erneut mit Clark Gable spielte sie in dem komödiantischen Abenteuer "Too Hot to Handle"¹⁾ (1938, Zu heiß zum Anfassen), gute Kritiken bekam auch Clarence Browns Abenteuer "The Rains Came"¹⁾ (1939, Nacht über Indien), inszeniert nach dem Louis Bromfield-Roman "Der große Regen", in dem Myrna Loy als Partnerin von Tyrone Power die Herzen der Kinogänger eroberte.

Während des 2. Weltkrieges unterbrach Myrna Loy ihre Filmtätigkeit und engagierte sich beim Roten Kreuz, nach Kriegsende folgten erfolgreiche Produktionen wie William Wylers Kriegsheimkehrerdrama "The Best Years of Our Lives" (1946, Die besten Jahre unseres Lebens), in dem die Schauspielerin als Ehefrau eines Bankdirektors (Fredric March), der ins Zivilleben zurückkehrt, glänzte. In den Komödien "The Bachelor and the Bobby-Soxer" (1947, Der Backfisch und der Junggeselle) und "Mr. Blandings Builds His Dream House" (1948, Nur meiner Frau zuliebe) erlebte man sie mit Cary Grant, Lewis Milestone besetzte sie in seiner John Steinbeck-Adaption "The Red Pony" (1949, Gabilan, mein bester Freund) neben Robert Mitchum, in dem Melodram "That Dangerous Age" (1949, Frauen im gefährlichen Alter) war Myrna Loy mit der Figur der Lady Cathy Brooke zu sehen, deren Tochter sich mit ihrem Verehrer verlobt.
Die 1950er und 1960er Jahre zeigten den Star überwiegend in TV-Produktionen, nur noch sporadisch stand sie vor der Kinokamera. So unter anderem mit Olivia de Havilland und John Forsythe für die Komödie "The Ambassador's Daughter" (1956, Die Große und die kleine Welt), mit Montgomery Clift und Robert Ryan drehte sie das Melodram "Lonelyhearts" (1958, Das Leben ist Lüge) und mit Doris Day und Rex Harrison den Krimi "Midnight Lace"¹⁾ (1960, Mitternachtsspitzen). "Ich will keine alte Schachtel spielen", sagte sie einmal, als man sie in den späten Jahren auf ihre Kinoabstinenz ansprach. Doch in Stuart Rosenbergs Komödie "The April Fools"¹⁾ (1969, Ein Frosch in Manhattan) machte sie an der Seite von Catherine Deneuve, Jack Lemmon, Peter Lawford und Charles Boyer begeistert mit. Gern war sie auch in ihrem letzten Film dabei, unter der Regie von Sidney Lumet agierte sie in der romantischen Komödie "Just Tell Me What You Want" (1980, Sag' mir, was du willst!) neben Ali MacGraw und Alan King.

Myrna Loy war viele Jahre lang als UNO- und UNESCO-Bevollmächtigte aktiv; in den 1950er und 1960er Jahren beteiligte sie sich an Wahlkampagnen für liberale Politiker wie Adlai Stevenson und Eugene McCarthy. In den 80er Jahren erhielt sie viele Ehrungen, 1991 wurde sie mit einem Ehren-Oscar für ihr Lebenswerk ausgezeichnet.
Privat war die solide und brave Kino-Ehefrau Myrna Loy vier Mal verheiratet: Den Produzent Arthur Hornblow Jr.⁴⁾ (1893 – 1976) hatte sie Ende Juni 1936 geehelicht, nach nur wenigen Jahren erfolgte am 1. Juni 1942 die Scheidung. Wenig später gab sie John Hertz Jr., Mitglied der erfolgreichen Auto-Verleih-Firma, das Ja-Wort, doch nach nur zwei Jahren erfolgte am 21. August 1944 die offizielle Trennung. Ehemann Nummer 3 wurde am 3. Januar 1946 der Produzent und Drehbuchautor Gene Markey⁴⁾ (1895 – 1980), von dem sie sich im August 1950 wieder scheiden ließ. Auch der vierten, am 1. Juni 1951 geschlossenen Ehe mit dem UNESCO-Delegierten Howland H. Sargeant⁴⁾ bzw. Präsidenten von "Radio Liberty" war kein langes Glück beschieden, am 31. Mai 1960 erfolgte die Scheidung.

Myrna Loy, die auf der Leinwand in rund 130 Kinoproduktionen Millionen von Menschen vergnügliche Stunden bereitet hatte und von vielen als "Königin des Films" bezeichnet wurde, starb am 14. Dezember 1993 im Alter von 88 Jahren in Manhattan (New York City) während einer Operation. Ihr Leichnam wurde eingeäschert und die Asche auf dem "Forestvale Cemetery" in Helena (Montana) beigesetzt (siehe auch Foto des Grabsteins bei www.knerger.de).
Ihre Autobiografie "Myrna Loy: Being and Becoming" hatte sie bereits 1987 veröffentlicht.