In den 1950er Jahren zeigte sich Fred MacMurray beispielsweise in Melodramen wie in Douglas Sirks "There's Always Tomorrow"²⁾ (1955, Es gibt immer ein Morgen), wo ihn erneut Barbara Stanwyck in Versuchung brachte. Meist aber war er der pfiffige Familienvater à la "Vater ist der beste" wie in der harmlosen Komödie "Bon Voyage!"¹⁾ (1962, Champagner in Paris) oder der abwesende Professor wie in dem Walt-Disney-Lustspiel "The Absent Minded Professor"¹⁾ (1961, Der zerstreute Professor²⁾) sowie in der Fortsetzung "Son of Flubber"¹⁾ (1963, Der Pauker kann's nicht lassen). Als Protagonist verschiedener Disney-Produktionen wurde der Schauspieler zum Aushängeschild des Studios, der Kinderfilm "The Shaggy Dog" (1959, Der Unheimliche Zotti) war einer der ersten Streifen in der langjährigen Zusammenarbeit mit der "Walt Disney Company", die ihn 1987 zur "Disney-Legende" ernannte. Es entstanden Filme wie "Follow Me, Boys!" (1966, Vierzig Draufgänger), wo MacMurray den Pfadfinder-Gründer Lemuel Siddons mimte, wenig später tauchte er in dem Musical "The Happiest Millionaire"¹⁾ (1967, Der glücklichste Millionär) mit der Titelrolle des Anthony J. Drexel Biddle auf. Zu seinen letzten Arbeiten für das Kino zählt die Hauptrolle in der Fantasy-Komödie "Charley and the Angel" (1973, Charley und der Engel) sowie die Figur des Bürgermeisters Clarence Tuttle in "The Swarm" (1978, Der Tödliche Schwarm), dem Science-Fiction-Film um hochgiftige und äußerst aggressionslustige Killerbienen.
 
In den 1960er Jahren arbeitete MacMurray auch vermehrt für das Fernsehen. Als verwitweter Familienpatriarch Steve Douglas in der populären TV-Serie "My Three Sons"³⁾ (Meine drei Söhne) wurde er auch bei der jüngeren Generation bekannt; in dieser unterhaltsamen Reihe um einen chaotischen Männerhaushalt, die in den USA zwischen September 1960 und August 1972 über die Bildschirme flimmerte, war er in 380 Folgen zu sehen. Die ARD brachte die 25-minütigen, mit viel Situationskomik durchsetzten humorvollen Geschichten um einen Witwer und seine drei Söhne ab Juli 1962 im Vorabendprogramm und zeigte bis 1966 allerdings nur 65 Folgen aus den ersten Staffel, Ende der 1980er Jahre griff unter anderem SAT.1 die Sitcom wieder auf.
MacMurray hatte ein wunderbares Alltagsgesicht, er war häufig Protagonist in Geschichten um einen Mann, der versucht gegen Windmühlen zu kämpfen, doch er war nie wirklich eine Hauptfigur, geschweige denn ein Star. Zeitlebens spielte er überwiegend den netten Knaben von nebenan, freundlich, schüchtern, humorvoll, harmlos, an der Seite berühmter Filmkollegen und natürlich schöner Frauen, wie beispielsweise neben Ava Gardner 1947 in dem Streifen "Singapore" (Singapur).
 
MacMurray gehörte während seiner über 40 Jahre langen Filmkarriere zu den vielbeschäftigten Leinwanddarstellern Hollywoods und wie kaum ein anderer Kollege verstand er es, seine Gagen gewinnbringend zu investieren – er war einer der reichsten Vertreter des Showbusiness. Die Leinwandlegende starb am 5. November 1991 in Santa Monica (Kalifornien) im Alter von 83 Jahren nach einer langen Leukämie-Erkrankung an einer Lungenentzündung. In erster Ehe war er seit 20. Juni 1936 mit Lillian Lamont verheiratet; das Paar adoptierte zwei Kinder, Tochter Susan (geb. 1941) und Sohn Robert (geb. 1946). Nach dem Tod seiner Frau am 22. Juni 1953 heiratete MacMurray 1954 die Schauspielerin June Haver⁴⁾ (1926 – 2005), mit der er zwei weitere Kinder, die 1956 geborenen Zwillinge Katherine und Laurie adoptierte.
2007 erschien von Charles Tranberg die erste, ausführliche Biografie mit dem Titel "Fred MacMurray: A Biography".