Mit dem Ende des 2. Weltkrieges ging es für Holden nahtlos im Filmgeschäft weiter, nach der musikalischen Komödie "Mädchen für Hollywood" (1947, Variety Girl), dass George Marshall nach einem Drehbuch von Frank Tashlin gedreht hatte, spielte Holden beispielsweise in William D. Russells romantischen Komödie "Meine bessere Hälfte" (1947, Dear Ruth) an der Seite von Joan Caulfield die Rolle des Soldaten William Seacroft; eine Fortsetzung mit dem Titel "Dear Wife" kam 1949 in die Kinos. Eine Reihe von Western, beispielsweise "Der Richter von Colorado"¹⁾ (1947, The Man from Colorado) und Komödien wie "Eine Dachkammer für zwei" (1948, Apartment for Peggy) schlossen sich an. 1950 mimte er unter der Regie von Billy Wilder in dem preisgekrönten Meisterwerk "Boulevard der Dämmerung"¹⁾ (Sunset Boulevard²⁾) den jungen Drehbuchautor Joe Gillis, in den sich die alternde Stummfilmdiva Norma Desmond (Gloria Swanson) verliebt; Holden wurde für seine Leistung für einen Oscar nominiert. Die begehrte Auszeichnung erhielt er dann 1953 für die grandiose Darstellung des in deutsche Kriegsgefangenschaft geratenen zynischen amerikanischen Sergeanten J.J. Sefton in Billy Wilders "Stalag 17"¹⁾.
Mit Filmen wie "Die ist nicht von gestern"¹⁾ (1950, Born Yesterday), "Verrat in Fort Bravo"²⁾ (1953, Escape from Fort Bravo), "Sabrina"¹⁾ (1954, neben Audrey Hepburn und Humphrey Bogart), "Die Intriganten"¹⁾ (1954, Executive Suite), "Ein Mädchen vom Lande"¹⁾ (1954, The Country Girl), "Alle Herrlichkeit auf Erden" (1955, Love Is a Many-Splendored Thing), oder "Picknick"¹⁾ (1955, Picnic) zeigte der vielseitige Schauspieler, dass er sowohl in Melodramen und Western als auch in Komödien überzeugen konnte.
Und immer wieder sah man den seriös und verlässlich wirkenden Holden in Uniformrollen, so als verbitterten Jetpilot Harry Brubaker in Mark Robsons Kriegsdrama "Die Brücken von Toko-Ri"¹⁾ (1954, The Bridges at Toko-Ri), als britischen Offizier Shears in David Leans Klassiker "Die Brücke am Kwai"¹⁾ (1957, The Bridge on the River Kwai³⁾) oder als pazifistischen Regimentsarzt Major Hank Kendall bzw. Gegenspieler von John Wayne in John Fords "Der letzte Befehl"¹⁾ (1959, The Horse Soldiers²⁾). Zu seinen weiteren wichtigen Filmen zählen George Seatons "Auch Helden können weinen" (1956, The Proud and Profane) mit Deborah Kerr, Mervyn Le Roys "Einst kommt die Stunde" (1956, Toward the Unknown) mit Virginia Leith oder schließlich das große Erfolgs-Melodram von: Richard Quines "Die Welt der Suzy Wong"³⁾ (1960, The World of Suzie Wong) mit Nancy Kwan. Sehenswert ist auch seine Hauptrolle in dem Kriegsfilm "Verrat auf Befehl"¹⁾ (1960, The Counterfeit Traitor) sowie Edward Dmytryks Western "Alvarez Kelly"¹⁾ (1965, Alvarez Kelly²⁾) mit Holden als mexikanischem Viehhändler Alvarez Kelly. Zu Holdens schönsten Altersrollen gehören die beiden vom Leben ramponierten Westernhelden in "The Wild Bunch – Sie kannten kein Gesetz"¹⁾ (1969, The Wild Bunch²⁾) von Sam Peckinpah sowie in Blake Edwards "Missouri – Wild Rovers"¹⁾ (1971, Wild Rovers²⁾). In dem Katastrophenfilm "Flammendes Inferno"¹⁾ (1974, The Towering Inferno) konnte er als skrupelloser Bauherr und Firmenbesitzer Jim Duncan überzeugen, glänzend auch sein Nachrichtenchef Max Schumacher in Sidney Lumets "Network"¹⁾ (1976), der sich, auch um den Verlust seiner Jobs, nicht korrumpieren lässt. Eine erneute Zusammenarbeit mit Regisseur Billy Wilder ergab sich mit dem Melodram "Fedora"¹⁾ (1977, Fedora²⁾), in dem Grusel-Schocker "Damien – Omen II"¹⁾ (1978) mimte er den reichen Richard Thorn, gehörte wenig später zur Besetzung des Abenteuerstreifens "Ashanti"¹⁾ (1979). "Der Tag, an dem die Welt unterging"²⁾ (1979, When Time Ran Out) zeigt den Mimen in seiner letzten großen Leinwandrollen.

Holden, der 1954 eine eigene Produktionsfirma "Tuloca Productions" gegründet hatte, erwies sich auch als cleverer Geschäftsmann: Für den Film "Die Brücke am Kwai", den er 1957 produzierte, ließ er sich eine Gewinnbeteiligung zusichern und verdiente damit Millionen. Diese investierte er in Radiosender, Elektronik und Hotels und war schon bald nicht mehr auf die Schauspielerei angewiesen. In den 70er Jahren setzte sich Holden zusammen mit seiner Kollegin und damaligen Lebensgefährtin Stephanie Powers aktiv für den Tierschutz ein und beschäftigte sich mit Archäologie und " primitiver" Kunst.
Seine letzte Leinwandrolle spielte er 1981 in Blake Edwards' Hollywood-Farce "S.O.B. – Hollywoods letzter Heuler"¹⁾  (1981, S.O.B.), einer bissigen Satire auf die Traumfabrik. Kurz nach Abschluss der Dreharbeiten wurde William Holden am 16. November 1981 in seiner Wohnung im kalifornischen Santa Monica tot aufgefunden. Der als langjähriger Alkoholiker und depressiv geltende Holden starb an den Folgen eines häuslichen Sturzes, vermutlich in betrunkenem Zustand, er lebte schon mehrere Tage nicht mehr, als man ihn fand. Viele hat das trostlose Ende erstaunt, gehörte der Schauspieler doch zu den Freunden zahlreicher renommierter US-Bürger.
Holden lebte in den letzten Lebensjahren zurückgezogen in der Schweiz oder in seinem Safari-Club in Kenia. Ein wenig hatte er in dieser Zeit auch noch fürs Fernsehen gearbeitet. Seine Mitte Juli 1941 geschlossene Ehe mit der Schauspielerin Brenda Marshall¹⁾ (1915 – 1992) war nach 30 Jahren und mehreren Trennungen nicht zuletzt wegen etlicher Affären Holdens 1971 geschieden worden; aus der Verbindung stammen zwei Kinder, Peter Westfield (geb. 1943) und Scott Porter Holden (1946 – 2005).
  
Ein Filmenthusiast nannte William Holdens Gesicht einmal schwärmerisch "die Landkarte Amerikas" und meinte, er sei "nicht auf die gleiche Weise romantisch wie Rudolfo Valentino, er hat einen anderen Sex als der junge Clark Gable, man kann ihn weder mit John Wayne noch Marlon Brando vergleichen – er ist einfach der amerikanische Mann von heute. Jeder Amerikaner erkennt sich in ihm wieder, jede Amerikanerin schwärmt für ihn, vielleicht sogar alle Frauen …".