Zunächst arbeitete der hochgewachsene, attraktive Ryan als unbezahlter Statist und stand dann 1939 erstmals auf der Bühne, ein Jahr später folgten kleine Filmrollen bei der "Paramount". Von 1941 bis 1942 spielte er am Broadway unter anderem in "Vor dem neuen Tag" (Clash by Night) von Clifford Odets, zehn Jahre später war er in Fritz Langs Verfilmung des Bühnenstückes neben Barbara Stanwyck und Marilyn Monroe zu sehen. Nach seiner Zeit am Broadway kehrte der Schauspieler nach Hollywood zurück und bekam von der "RKO" einen 15-Jahresvertrag. Doch erst nach Kriegsende profilierte sich Ryan als Charakterstar in sehr unterschiedlichen Rollen – als Millionär bzw. paranoider Liebhaber Smith Ohlrig in Max Ophüls' melodramatischem Film Noir "Gefangen" (1949, Caught), als Joe Parkson und Gegenspieler des reichen Baulöwen Frank R. Enley alias Van Heflin in Fred Zinnemanns düsterem Psychothriller "Akt der Gewalt"¹⁾ (Act of Violence) oder als desillusionierter Kriegsheimkehrer bzw. antisemitischer Mörder Monty Montgomery in Edward Dmytryks Drama "Im Kreuzfeuer"²⁾ (1947, Crossfire). Letztgenannter Film wurde nicht nur der größte Erfolg des Jahres, sondern brachte Ryan außerdem eine Oscar-Nominierung ein. Eine seiner beeindruckendsten Leistungen zeigte er 1949 als ehrlicher, ausgebrannter Boxer Bill "Stoker" Thompson, der in Robert Wises Boxer-Drama "Ring frei für Stoker Thompson" (The Set Up) zwischen rivalisierenden Gangsterbanden und deren Wett-Manipulationen zerrieben wird.

Ryan war einer der markantesten Charaktertypen des amerikanischen Kinos, ein Gangster und Abenteurer, ein harter, zynischer Westerner und ein lautstarker, jähzorniger Familienvater. Man erlebte ihn beispielsweise unter der Regie von Cecil B. de Mille in dem Westernabenteuer "Die scharlachroten Reiter" (1940, North West Mounted Police), Jahre später als Psychologe Dr. Evans in Joseph Loseys Regiedebüt "Der Junge mit den grünen Haaren" (1948, The Boy with Green Hair) oder in dem erwähnten, von Fritz Lang in Szene gesetzten düsteren Beziehungsdrama "Vor dem neuen Tag" (1952, Clash by Night) als Filmvorführer Earl Pfeiffer, zu dem sich die verheiratete Mae Doyle D'Amato alias Barbara Stanwyck hingezogen fühlt. Mit Spencer Tracy stand er für John Sturges' gesellschaftskritischen Streifen "Stadt in Angst"¹⁾ (1954, Bad Day at Black Rock³⁾) vor der Kamera, unter der Regie von Anthony Mann spielte er in dem Kriegsfilm "Tag ohne Ende"¹⁾ (1956, Men in War), eine seiner schönsten Rollen war die des Deke Thornton in Sam Peckinpahs meisterlichem Western "The Wild Bunch – Sie kannten kein Gesetz"¹⁾ (1969, The Wild Bunch³⁾): Als Thornton verfolgt er im Auftrag der Eisenbahngesellschaft seinen alten Gesellen Pike Bishop (William Holden). Es ist die Zeit der mexikanischen Revolution und in Agua Verde ist Thornton nur noch Zeuge eines Blutbades. Und jetzt, am Ende eines langen Weges der Trostlosigkeit findet der alte Westerner bei den Leuten von Pancho Villa noch einmal eine Aufgabe. "Es ist nicht mehr so wie es mal war, aber besser als gar nichts", sind seine letzten Worte. (Quelle: prisma-online.de)
Glänzend gespielt ist auch die Figur des ehemaligen Boxers Earle Slater in dem von Robert Wise nach einem Roman von William P. McGivern realisiertem Thriller "Wenig Chancen für morgen"¹⁾ (1959, Odds against Tomorrow) neben Harry Belafonte, der erstmals mit einer Hauptrolle in diesem Genre besetzt worden war. Als ehemaliger Kavalleriesoldat Hans Ehrengard komplettierte Ryan neben Burt Lancaster, Lee Marvin und Woody Strode das "Quartett" in Richard Brooks' Western "Die gefürchteten Vier"³⁾ (1966, The Professionals).
 
Vor allem in den 50ern akzeptierte Robert Ryan eine Menge Kinorollen und legte mitunter keinen besonderen Wert auf die Qualität der Filme, dennoch gelangen ihm weiterhin großartige Darstellungen als unbeugsamer Held oder psychopathischer Bösewicht. Nebenbei spielte er weiter Theater, so trat er unter anderem 1960 in "Antonius und Cleopatra" an der Seite von Katharine Hepburn auf.
Privat war der als Pazifist geltende Ryan als bescheidener und zurückhaltender Mann bekannt – das genaue Gegenteil seines Leinwandimages. Er engagierte sich tatkräftig gegen Rassendiskriminierung sowie für progressive Institutionen, war Mitbegründer der "Theatre Group" an der Universität von Los Angeles und einer eigenen Privatschule.
 
Der Hollywoodstar war seit 11. März 1939 bis zu deren Krebstod im Jahre 1972 mit der Schauspielerin und Drehbuchautorin Jessica Cadwalader verheiratet, die ihm die Söhne Tim und Cheyney sowie Tochter Lisa schenkte. Nur wenige Monate nach dem Tod seiner Frau erlag auch Robert Ryan am 11. Juli 1973 im New Yorker Stadtteil Manhattan mit 63 Jahren den Folgen seiner Lungenkrebserkrankung.