Ab 1930 wechselte Carol Lombard zur Filmgesellschaft "Paramount" und entwickelte sich in Lustspielen und Screwball-Komödien zu einem der populärsten Stars der 1930er Jahre. Zwei dieser erfolgreichen Filme waren  1931 "Man of the World" und "Ladies' Man"¹⁾ mit dem Hollywoodstar William Powell²⁾ (1892 – 1984), den sie im gleichen Jahr am 26. Juni heiratete; die Ehe war von kurzer Dauer und endete nach 28 Monaten am 16. August 1933 vor dem Scheidungsrichter. Auch nach der Trennung stand das einstige Ehepaar noch gemeinsam vor der Kamera, drehte die Komödie "My Man Godfrey"¹⁾ (1936, Mein Mann Gottfried) und die Lombard erhielt für die Rolle der Irene Bullock eine Oscar-Nominierung.
Carole Lombard spielte an der Seite vieler großer Hollywoodstars jener Zeit, der Durchbruch zur gefeierten Komödien-Darstellerin war ihr in Howard Hawks'  meisterhaften Verfilmung des Broadway-Hits "Twentieth Century"¹⁾ (1934, Napoleon vom Broadway) neben John Barrymore gelungen. Mit Gary Cooper spielte sie in "Now and Forever" (1934, Allerweltsliebling), Fred MacMurray war ihr Partner in "Liebe im Handumdrehen"¹⁾ (1935, Hands Across the Table), "Eine Prinzessin für Amerika"¹⁾ (1936, The Princess Comes Across), "Liebe in Panama" (1937, Swing High, Swing Low) und "Ein Mordsschwindel" (1937, True Confession); William A. Wellman brachte sie in dem Melodram "Denen ist nichts heilig" (1937, Nothing Sacred) mit Fredric March zusammen. Ein "Ideales Paar"¹⁾ gab sie mit James Stewart in der gleichnamigen Komödie ab (1939, Made for Each Other), Cary Grant erlag ihrem Charme in dem romantischen Melodram "Nur dem Namen nach"¹⁾ (1939, In Name Only), im wahren Leben war es Schauspielerkollege Clark Gable²⁾ (1901 – 1960), den sie bereits seit Anfang der 1930er Jahre kannte; mit ihm hatte sie die Liebesgeschichte "No Man of Her Own" (1932) gedreht, die Hochzeit fand unter großem Medienrummel am 29. März 1939 statt. Über diese Beziehung zu Clark Gable entstand 1965 der Spielfilm "Gable and Lombard"³⁾ mit Jill Clayburgh in der weiblichen Hauptrolle.

Nach den Streifen "Vigil in the Night" (1940) und "They Knew What They Wanted" (1940, mit Charles Laughton) drehte die "Screwball"-Ikone von Hollywood ihre beiden letzten Filme, die gleichzeitig zum Höhepunkte und Vermächtnis ihrer Leinwandkarriere gerieten. Alfred Hitchcock realisierte mit der Lombard und Robert Montgomery die Ehe-Komödie "Mr. und Mrs. Smith"¹⁾ (1941, Mr. And Mrs. Smith⁴⁾), Ernst Lubitschs bissige Anti-Nazi-Satire "Sein oder Nichtsein"¹⁾ (To Be Or Not To Be⁴⁾) kam erst nach Carol Lombards plötzlichem Tod in die Kinos.
 
Die erfolgreiche Karriere von Carole Lombard wurde jäh durch einen tragischen Unfall beendet: Am 16. Januar 1942 kam der Star bei einem Flugzeugabsturz am Table Rock Mountain (Nevada) in der Nähe von Las Vegas mit nur 33 Jahren zusammen mit ihrer Mutter ums Leben.