Ohne Schauspielausbildung schaffte sie es nach dem Krieg beim Film Fuß zu fassen und erhielt 1946 die erste Hauptrolle als Gisèle in Marcel Blistènes "Macadam" (Zur roten Laterne). Für diese erfolgreiche Darstellung einer Prostituierten konnte sie 1947 den "Prix Suzanne Bianchetti" erringen, wurde aber eine Zeit lang auf solche Rollen festgelegt wie auch in Yves Allégrets Kriegsdrama "Dedée d'anvers"¹⁾ (1948, Die Schenke zum Vollmond) als Animierdame Dedée, die aus dem Milieu ausbrechen will. Sie spielte die Prostituierte 1950 in Max Ophüls' Arthur Schnitzler-Adaption "La ronde"¹⁾ (Der Reigen²⁾), doch erst 1952 gelang ihr mit der psychologisch überzeugenden Darstellung einer schönen lasziven Frau in Beckers "Casque d'or"¹⁾ (Goldhelm) an der Seite von Serge Reggiani der Durchbruch zum Leinwandstar.
Ihre Wandlungsfähigkeit als Schauspielerin konnte Simone Signoret dann ein Jahr später als Geliebte von Raf Vallone in Marcel Carnés "Thérèse Raquin" (Thérèse Raquin – Du sollst nicht ehebrechen) beweisen; es folgte 1955 die weibliche Hauptrolle der Nicole Horner in Henri-Georges Clouzots düsteren Literaturadaption "Les diaboliques"¹⁾ (Die Teuflischen²⁾) und 1957 stellte sie beeindruckend die Elisabeth Proctor in Raymond Rouleaus "Les sorcières de Salem"²⁾ (Die Hexen von Salem) an der Seite von Yves Montand dar. Rouleau hatte das Arthur Miller-Stück "Hexenjagd" als Vorlage für diesen Film verwandt und Simone Signoret war bereits in mehreren Inszenierungen gemeinsam mit ihrem zweiten Mann Yves Montand mit diesem Stück im Theater aufgetreten, hatte auch ohne systematische Schauspielausbildung große Erfolge auf der Bühne gefeiert.

1959 erhielt die Schauspielerin, die bereits 1957 als "Beste Schauspielerin" durch die britische Filmakademie ausgezeichnet worden war, einen Oscar sowie einen Darstellerpreis bei den Filmfrstspielen in Cannes für ihre Rolle der unglücklich verheirateten Französin Alice Aisgill in Jack Claytons Drama "Room at the Top"²⁾ (Der Weg nach oben). Obwohl ihr der Weg nach Hollywood nun offen stand, lehnte Simone Signoret feste Verträge in Amerika ab, war aber doch hin und wieder in so beeindruckenden US-Produktionen wie Stanley Kramers "Ship of Fools"²⁾ (1965, Das Narrenschiff) oder dem Thriller "Games"¹⁾ (1966, Satanische Spiele) zu sehen.
In den 1960er und 1970er Jahren bewies Simone Signoret in einer Reihe von Filmen ihr unglaubliches Schauspieltalent: So mimte sie unter anderem 1969 an der Seite von Lino Ventura die Mathilde in Jean-Pierre Melvilles Kriegs- bzw. Agentenfilm "Larmée des ombres"²⁾ (Armee im Schatten), 1971 glänzte sie als alte frustrierte Clémence Bouin neben Jean Gabin in der Simenon-Adaption "Le chat" (Die Katze) und 1973 als Putzfrau Jeanne, die sich in René Allios Drama "Rude journée pour la reine" (Ein schwerer Tag für die Königin) ihren Tagträumen hingibt. In dem Krimi "Les granges brulées"¹⁾ (1973, Die Löwin und ihr Jäger) lieferte sie sich als dominante Bäuerin Rose ein (Rede)-Duell mit dem jungen Untersuchungsrichter Larcher (Alain Delon). 1977 folgte mit der Titelrolle der alternden Prostituierten "Madame Rosa" in Moshe Mizrahis "La vie devant soi" (Madame Rosa) ein weiterer Höhepunkt ihrer langen Karriere: Der Film erhielt einen Oscar sowie Simone Signoret das französische Gegenstück, den "César". Auch für das Fernsehen arbeitete Simone Signoret ab Mitte der 1970er Jahre, so übernahm sie beispielsweise 1976 die Rolle der Untersuchungsrichterin in der deutsch-französischen Co-Produktion  "Madame le juge". In ihren späten Rollen verkörperte die Schauspielerin überwiegend selbstbewusste Frauen, die sich gegen das Vergessen der Geschichte wehren. Wie kaum eine andere Darstellerin bekannte sie sich zum Älterwerden und verheimlichte nie ihr Alter.

Bis zu ihrem Lebensende war Simone Signoret politisch und sozial sehr engagiert und half mit ihrem Geld Menschen, die wegen ihrer politischen Anschauungen Repressalien erdulden mussten. Wegen ihres linken Engagements nahm sie auch persönliche Einschränkungen in Kauf, so war ihr in den 1960er Jahren unter anderem der Weg in die staatlichen Medien versperrt.
1976 veröffentlichte sie ihre weltweit in 16 Sprachen übersetzten Memoiren "La nostalgie n'est plus ce qu'elle était" (Ungeteilte Erinnerungen), die sie 1979 mit "Le lendemain elle etait souriante" fortsetzte. Beide Bücher wurden ebenso zu Bestsellern wie ihr 1984 erschienener Roman "Adieu Volodia" (Adieu Wolodja), mit dem sie das Schicksal jüdischer Imigranten aus Polen und Ungarn in Paris thematisierte.

Simone Signoret war in erster Ehe von 1944 bis 1949 mit dem Regisseur Yves Allégret²⁾ (1907 – 1987) verheiratet; aus der Verbindung stammt die 1946 geborene Tochter Catherine Allégret²⁾, die ebenfalls Schauspielerin wurde. 1951 heiratete Simone Signoret ihren Kollegen Yves Montand³⁾ (1921 – 1991), mit dem sie trotz zahlreicher Affären Montands bis zu ihrem Tod zusammenlebte; besonders die Affäre Montands mit Marilyn Monroe³⁾ (1926 – 1962) sorgte damals für Schlagzeilen.

Simone Signoret, die zu einer der wichtigsten Schauspielerinnen des französischen Kinos gehört, erlag am 30. September 1985 nach langer Krankheit 64-jährig im französischen Auteuil-Anthouillet ihrem Krebsleiden. Sie wurde auf dem Pariser Prominentendriedhof "Père Lachaise" beigesetzt, wo später auch Yves Montand neben seiner Frau seine letzte Ruhe fand.
1998 widmete die französische Post der unvergessenen Schauspielerin im Rahmen der Serie "Acteurs de cinéma français" neben Romy Schneider, Jean Gabin, Bernhard Blier, Louis de Funes und Lino Ventura eine Briefmarke.