Erst mit knapp 40 Jahren startete Mae West ihre Hollywood-Karriere als Leinwanddarstellerin; ihre erste Filmrolle bekam sie in dem Streifen "Night After Night" (1932) von der "Paramount Pictures Corporation". Ein Jahr später spielte sie neben Cary Grant die Hauptrolle in dem von ihr nach dem Stück "Diamond Lil" verfassten Film "Sie tat ihm unrecht"¹⁾ (1933, She Done Him Wrong), mimte die Nachtklub- Besitzerin Lady Lou und erhielt eine Oscar-Nominierung. "Ich bin keineswegs ein kleines Mädchen aus einer Kleinstadt, das sich die Großstadt erobern will. Ich bin ein großes Mädchen aus der Großstadt, das sich eine Kleinstadt erobert", kommentierte sie selbstbewusst ihren Durchbruch in Hollywood. Ihre Rollennamen "Lady Lou", "Frisco-Doll", "Mademoiselle Fifi" oder "Flower Belle Lee" sprachen für sich. In hautengen Kleidern aus Samt und Seide, mit Federboas und Riesenhüten spielte die Filmdiva häufig die Rolle der lasziven Verführerin. Dabei beherrschte sie perfekt die Inszenierung des Körperlichen durch Licht, Kleidung, Gesten und Bewegung und bewies ihr komisches Talent. Mae West zog das Publikum, vor allem die prüde Männerwelt in die Lichtspielhäuser. Filme wie "Ich bin kein Engel" (1933, I'm No Angel), die Geschichte von "Mademoiselle Fifi", einer Art weiblichen Robin-Hood-Figur und ihrer Musketiere (erneut mit Cary Grant), "Die Schöne der Neunziger" (1934, Belle of the Nineties), "Klondike Annie" (1936) oder "Auf in den Westen" (1936, Go West Young Man) waren Kassenschlager und retteten die "Paramount"-Studios vor dem Bankrott.
1936/37 jedoch wurde die Schauspielerin die Zielscheibe einer Hetzkampagne des Pressemoguls William Randolph Hearst. Als der Film "Every Day's A Holiday" (1938) von der Kritik verrissen wurde, trennte sich die Filmgesellschaft "Paramount" im gleichen Jahr von ihrem Star. In den 1940ern drehte Mae West nur noch zwei Filme, für "Universal" stand sie mit W.C. Fields in der Westernkomödie "Mein kleiner Gockel" (1940, My Little Chickadee) vor der Kamera, das Drehbuch hatten Mae West und W.C. Fields geschrieben; die musikalische Komödie "The Heat's On" (1943) entstand bei der "Columbia".
Sie kehrte zum Theater zurück, brachte 1944 das von ihr verfasste Stück "Katharina die Große" in New York auf die Bühne und ging ein Jahr später damit auf Tornee. Mitte der 50er Jahre gab sie in den USA Gastspiele, außerdem war sie Gaststar in TV-Serien und spielte Schallplatten ein; ihre besten Songs veröffentlichte sie 1955 mit dem Album "The Fabulous Mae West".

Die üppige Blondine verkörperte den lebenslustigen, leicht aggressiven Vamp als Kontrast zur prüden amerikanischen Gesellschaft. Tabus akzeptierte sie nicht, mit Zensoren und Frauenvereinen stand sie stets auf Kriegsfuß, dennoch verdiente sie 1935 das zweitgrößte Privateinkommen, direkt nach dem Zeitungszar William E. Hearst. Denn Mae West, neben Theda Bara und Jean Harlow "der" Vamp des amerikanischen Kinos, war ein Kassenmagnet, gewiefte Geschäftsfrau und einfallreiche Autorin. Sie selbst bezeichnete sich als die größte Leinwandpersönlichkeit seit Rudolpho Valentino, die Amerikaner nannten sie respektlos die "Statue of Libido" und die amerikanischen Fernsehausstrahlungen ihrer Filme aus den 30er, 40er Jahren brachten bis ins hohe Alter Fan-Post von 200 Briefen pro Woche.
1970 trat sie 78-Jährig noch einmal in dem Transvestitendrama "Myra Breckenridge" (Myra Breckinridge –  Mann oder Frau?) auf, einem unglaublichen Filmdesaster von Michael Sarne, laut Kritikermeinung einer der schlechtesten Filme aller Zeiten. Mit 85 Jahren kehrte die trotz des hohen Alters immer noch jugendlich wirkende Mae West in "Sextette" (1978) an der Seite von Tony Curtis, Timothy Dalton und den Rockstars Keith Moon und Alice Cooper noch einmal auf die Leinwand zurück und parodierte sich in diesem Streifen, der an der Kinokasse zum Flop wurde, selbst.