Mit 19 Jahren war sie ein umworbener Star, erste Leinwandkönigin der Stummfilmära und kassierte für damalige Verhältnisse Spitzengagen. Zwischen 1909 und 1912 spielte Mary Pickford in über 140 kurzen Filmen mit, meist Melodramen, Western oder Literatur-Adaptationen, überwiegend in Zusammenarbeit mir Griffith. Ab 1912 arbeitete sie zunächst für "Famous Players" mit Adolf Zukor zusammen, gründete dann aber die Firma "Mary Pickford Productions". Sie wurde weltweit der größte weibliche Star der Stummfilm- und der frühen Tonfilmzeit in den USA; blond gelockt und im niedlichen Jungmädchen-Kleid hüpfte sie durch unzählige Stummfilm-Streifen. In ihren besten und berühmtesten Filmen, in "Rebecca of Sunnybrook Farm" (1917), "Daddy Long Legs" (1919), "Pollyanna" (1920), "Through the Back Door" (1921) oder "Little Lord Fauntleroy" (1921) lässt sich der Zauber, den Mary Pickford einst auf die Welt ausgeübt hat, noch heute nacherleben.
1919 gründete "America's Sweetheart" zusammen mit Griffith, Chaplin und Douglas Fairbanks die "United Artists Corporation", deren Vizepräsidentin sie von 1935 bis 1937 war; diese Firma wurde das gesündeste Wirtschaftsunternehmen in der Geschichte der amerikanischen Kinoindustrie. 1936 gründete sie die "Pickford-Lasky-Flmproduktion" mit und 1945 wurde sie Chefin der "Mary Pickford Co." in Hollywood, außerdem war sie Mitbegründerin der "Acadamy of Motion Picture Arts and Science" in Los Angeles.

Ihre Ehe mit Fairbanks, den sie 1920 geheiratet hatte, machte das Paar zu den absoluten Herrschern der Hollywood-Prominenz. Über ihre triumphalen Weltreisen, die beide u.a. für "Famous Players" 1926 auch in die Sowjetunion führte, wurde damals weltweit berichtet. Die Ehe hielt nur zehn Jahre, 1930 ließ sich das Paar wieder scheiden.
 
1929 erhielt Mary Pickford einen Oscar als beste Hauptdarstellerin für ihre Rolle der Norma Besant in dem Film "Coquette", ihrem ersten Tonfilm; neben Fairbanks verkörperte sie eine kokett-widerspenstige Katherine in der Shakespeare-Adaption "Die Zähmung der Widerspenstigen".
Mit kluger Einsicht erkannte die Pickford rechtzeitig, dass ihr Typ auf der Leinwand nicht alt werden konnte. Ihre letzte Filmrolle spielte sie 1932/33 in Frank Borzages "Secrets", danach zog sie sich aus dem Filmgeschäft zurück.
Als erfolgreiche Filmregisseurin und Produzentin verdiente sie enorme Summen und wurde mehrfache Millionärin, unter anderem mit einer Kosmetik-Firma, die sie 1937 gegründet hatte. Sie erwarb große Ländereien und kaufte die Hälfte der Aktien der Filmgesellschaft "United Artists" auf; schon 1945 schätzte man ihr Vermögen offiziell auf 8 Millionen Dollar. Mary Pickford finanzierte mehrere Krankenhäuser und gründete das "Motion Picture Home" für bedürftige ehemalige Filmleute, damit diese ihren Lebensabend materiell gesichert verbringen konnten.